אימון ופעילות גופנית יש בהם יתרונות מרובים, בין היתר הם יכולים לשפר את האיכות חיים של אלו המתמודדים עם מחלות ממאירות, כמו כן הפעילות הגופנית אפילו משפרת את היעילות של תרופות כימותרפיות. אחד הטיפולים ה"מבטיחים" ושתולים בהם תקוות רבות בימנו נקרא "אימונותרפיה". טיפול זה מבוסס על חסימה של מולקולה בשם PD1 באמצעות נוגדן.
המחקר המוצג כאן, בוחן את ההשפעה של פעילות גופנית ואת האפקטים המתווספים שלה, כאשר היא משולבת עם טיפול אימונותרפיה anti PD1 בחיות, מודל שהושתלו להם תאים הומניים של גידול ריאה מסוג תאים שאינם קטנים (Non small cell lung carcinoma NSCLC). המחקר מציג את היתרונות של פעילות גופנית בשילוב אימונותרפיה בהקשר לסרטן מסוג Non small cell lung carcinoma.
אורח חיים בריא קשור עם ירידה בתחלואה בסרטן
סרטן ריאה הוא אחד מסוגי הממאירויות הנפוצים בעולם ואחראי על יותר מ-2.1 מיליון אבחנות חדשות כמדי שנה עם 1.8 מיליון מקרי תמותה. סרטן ריאה או מה שנקרא NSCLC non-small cell lung carcinoma, הוא סוג סרטן ריאה הנפוץ כיום כששיעור ההישרדות ל-5 שנים עומד על בין 10-13%, אחוז נמוך שמיוחס גם למחסור בכלים אבחנתיים שיאפשרו אבחנה מספיק מוקדמת שלו, וכן במחסור בטיפול אפקטיבי. המחקר לגבי הקשר בין אורח חיים לבין סרטן הולך ותופס תאוצה, כאשר המגמה היא ברורה: אורח חיים בריא שכולל פעילות גופנית על בסיס קבוע קשור עם ירידה בתחלואה בסרטן.
באופן כללי, פעילות גופנית גם משפרת את המצב הפיזיולוגי באנשים שנמצאים תחת טיפולים נוגדי סרטן כאלו ואחרים, באופן כזה שהפעילות תורמת ליעילות הטיפול וגם מפחיתה את תופעות הלוואי של הטיפולים. מטרת המחקר הנוכחי שאני מתארת במאמר הוא: לחקור את ההשפעה שיש לפעילות גופנית (באופן ספציפי פרוטוקול של 8 שבועות פעילות גופנית הכוללת פעילות אירובית ואימוני כוח) במהלך טיפולי אימונותרפיה שמקבלים עכברי מחקר (anti-PD1 monoclonal antibody) עבור סוג הסרטן Squamous cell lung carcinoma. השערת המחקר היתה שהפעילות הגופנית תביא איתה השפעה מיטיבה משמעותית מאוד לעכברים והשילוב של הפעילות הגופנית, יחד עם הטיפול האימונולוגי יגביר את ההשפעה כנגד תאי הגידול, כך שהפעילות הגופנית היא למעשה טיפול משני מסייע לטיפול העיקרי.
במחקר השתמשו במודל עכברי, עכברים ייעודיים להם הושתלו תאי גידול שנלקחו מתורם. תיאור מפורט כיצד יצרו את המודל העכברי ושל מהלך הניסוי ניתן למצוא כאן במאמר המקורי: Exercise and immunotherapy. 2020. העכברים חולקו באופן ראנדומלי לקבוצות ניסוי: ללא פעילות גופנית + ללא טיפול; עם פעילות גופנית + ללא טיפול; ללא פעילות גופנית +עם טיפול; עם פעילות גופנית+עם טיפול.
שילוב של פעילות גופנית הכרוך בטיפול אימונותרפי | צילום: Image by PublicDomainPictures from Pixabay
תכנית הפעילות הגופנית כללה פעילות אירובית ואימוני כוח, 5 ימים בשבוע, כל אימון נמשך 40-60 דקות. פרוטוקול האימונים נמשך כשמונה שבועות. האימונים האירוביים תוכננו כך שבמהלך התקופה של הניסוי הם עלו בדרגת הקושי שלהם (במאמר המקורי ניתן למצוא פירוט לגבי האימונים). אימוני הכוח התבצעו אחרי הפעילות האירובית, פעמיים בשבוע והיו מורכבים משני תרגילים בלבד. בתום הניסוי, אספו מהמשתתפים דם ואת הגידולים.
נסיגה משמעותית של הגידול
השוו את גודל הגידול שנוצר בין ארבעת הקבוצות השונות ומצאו עיכוב בהתפתחות הגידול בקבוצה של העכברים שעשתה פעילות גופנית מבלי לקבל טיפול אימונותרפי, וזה בהשוואה לקבוצה שלא היתה פעילה וגם לא קיבלה טיפול. לא נמצאו הבדלים מבחינת גדילת הגידול בין אלו שהתעמלו וקיבלו טיפול לבין אלו שלא התעמלו וקיבלו טיפול. נסיגה של הגידול חושבה על ידי הערכת שטח הגידול שעבר תהליכי מוות (נקרוזיס). נמצא שהנסיגה המשמעותית ביותר של הגידול היתה בקבוצת העכברים שגם עשו פעילות גופנית וגם קיבלו טיפול אימונותרפי.
מבחינת גדילה והתרבות של תאי הגידול: מדדו את קצב התרבות התאים באמצעות סמן מיוחד (מפורט במאמר) וניתן לראות שבקבוצת העכברים שלא קיבלה טיפול וגם לא התעמלה, קצב התרבות התאים היה הגבוה ביותר מבין כל ארבעת הקבוצות. קצב ההתרבות התאית הנמוך ביותר נמצא בקבוצה שהתעמלה ולא קיבלה טיפול, בקבוצה שלא התעמלה וקיבלה טיפול ובקבוצה שגם התעמלה וגם קיבלה טיפול.
אחד הממצאים העיקריים של המחקר הוא שפעילות גופנית כשלעצמה וגם כשהיא משולבת עם טיפול אימונותרפי (כמו nivolumab) מצמצמת התרבות של תאי הגידול, מעלה תהליכי מוות נקרוטי* של הגידול, בהשוואה לקבוצת הבקרה שלא עשתה פעילות גופנית. נראה שזה המחקר הראשון (כך נטען במחקר, אך אני מעדיפה להיות זהירה יותר, לומר שזה בין המחקרים הראשונים), שמראה שהתערבות טיפולית בצורת פעילות גופנית מונחית לפרק זמן של שמונה שבועות, שכוללת אימונים אירוביים ואימוני כח, יש לה פוטנציאל לא מבוטל להיות טיפול נילווה משולב לטיפול אימונותרפי anti-PD1, לפחות כפי הנראה כרגע בעכברי מודל לסרטן ריאה מסוג NSCLC.
המחקר הנוכחי וגם בהסתמך על המלצות שניתנות על ידי מערכת הבריאות, מראה שטיפול נילווה באמצעות פעילות גופנית בחולים אונקולוגיים המטופלים כבר באימונותרפיה נותן להם יתרון מבחינת חיזוק היכולת האירובית שלהם. נעשים לא מעט מחקרים שבודקים כיצד פעילות גופנית מיטיבה ועוזרת לחולים המתמודדים עם גידולים סרטניים ומטופלים באימונותרפיה. המחקרים הללו מראים כיצד פעילות גופנית יכולה להיטיב ולשפר את איכות חייהם ואף לשפר את התגובה הפיזיולוגית שלהם לטיפולים, מה שמשפר כמובן את הפרוגנוזה ואת ההישרדות שלהם.
הנושא של הסתגלות לפעילות גופנית בחולי סרטן הוא נושא נחקר ונלמד בפני עצמו, עדיין אין ראיות ישירות בבני אדם לכך שפעילות גופנית בפני עצמה גורמת לנסיגה של תהליך גידולי או מפסיקה את תהליך התפשטותו. אבל ישנם מודלים פרה-קליניים (בחיות) שמראים כיצד פעילות גופנית מורידה קצב גדילה של גידול, אלא שכל מחקר מראה מודל אחר ומשתמש בסוג אחר של פעילות גופנית ולכן לא ניתן מזה להגיע למסקנה אחידה. המחקר הנוכחי משתמש במודל PDX ובו פעילות גופנית כשלעצמה הביאה לעיכוב הגדילה והביאה לכך שהגידול שנוצר (בסוף תקופת המחקר) היה קטן יותר לעומת זה שנוצר בעכברים שלא התעמלו וזה ללא קשר בכלל להאם הם טופלו באיומותרפיה.
מה שמעורר תשומת לב הוא, שמצאו שפעילות גופנית לבדה כשלעצמה יש לה יכולת לעכב את ההתרבות של תאי הגידול. ישנם מגוון של מנגנונים אפשריים שהמחברים מעלים במאמר ודנים בהם וניתן לקרוא על כך בפירוט כאן – Benefits of exercise. 2020.
כיום כבר ידוע ואין על כך עוררין ש"הסביבה" שבה תא מסתובב משפיעה מאוד על "התנהגותו". פעילות גופנית יכולה להשפיע גם על "סביבת הגידול" או מה שמכונה Tumor microenvironment, ובכך היא משפיעה על הגידול עצמו. מחקרים הראו שפעילות גופנית משפיעה על מרכיבים של מערכת החיסון המולדת, כמו למשל המקרופגים, מונוציטים, נויטרופילים ותאי ההרג הטבעי NK cells, כפי שכבר נסקר במאמר קודם על "פעילות גופנית משפיעה על מערכת החיסון" במחקר הנוכחי, החוקרים מצאו נדידה וחדירה מוגברת של תאי דם לבנים לתוך הגידולים בעכברים שהתעמלו ולא קיבלו טיפול.
טיפול אימונותרפי עשוי לשנות מרכיבים תאיים שיש בסביבת הגידול וכתוצאה מכך גם להשפיע על ביטויים של גנים הקשורים למערכת החיסון ישתנה בתוך מרכיבי הגידול. הפעילות הגופנית גם יוצרת השפעה דרך "שינוע" של מיוקינים (myokines*) ושל תאי מערכת החיסון בדם. יש לזכור שזהו מחקר ויש לו כמובן גם מגבלות: גודל הקבוצות הוא יחסית קטן ונבדק רק טיפול אימונותרפי מסוג מסוים. צריך גם לזכור את המגבלה לפיה הניסוי בוצע בעכברי מעבדה מסוג מסוים ולכן צריך להיזהר עם ההשלכות שלו על האוכלוסייה כולה.
בסיכומו של דבר, ישנו צורך ממשי להמשיך ולהעמיק את הידע שלנו לגבי פעילות גופנית כטיפול תומך בחולים אונקולוגיים. למרות זאת, ברור שישנה השפעה מיטיבה לפעילות הגופנית ויש לשקול אותה לחיוב כחלק בלתי נפרד מהטיפול הפארמקולוגי.
מונחים לקריאת המאמר
• אימונותרפיה מהי? מדובר בטיפול במחלה על ידי השראה, הגברה או דיכוי של תגובה חיסונית. הטיפול משמש בין היתר בקרב חולי סרטן, על ידי חיזוק מערכת החיסון והגברתה נגד גידולים סרטניים או גורמים המסייעים להם. השם הכולל לחומרים המשפיעים על הפעילות החיסונית הוא אימונומודולטורים (Immune modulators – מווסתי תגובה חיסונית), ולרוב מדובר בחלבונים מהסוג ציטוקין. לטיפול האימונותרפי יש יתרון עקב היותו בעל פחות תופעות לוואי בהשוואה לתרופות המקובלות. חסרונותיו הם: המחיר הגבוה (התרופות האימונותרפיות הן היום בין היקרות בשוק התרופות העולמי), העובדה שאינו עובד באופן אחיד בחולים שונים והופעתן של תופעות אוטואימוניות בהן מערכת החיסון תוקפת בעוצמה את הגוף עקב היותה פעילה מדי.
• הסבר קצר על אחד המנגנונים לאימונותרפיה בסרטן: הרעיון מאחורי המונח "אימונותרפיה" הוא ניסיון להתערב במערכת החיסון ו"להטות" את פעולתה לכיוון נוגד את הגידול הסרטני. אחד המסלולים למשל הקיימים הוא מסלול PD-1 שהוא חלבון שמתבטא על ידי תאי T של מערכת החיסון, שיוצר אינטראקציה עם מולקולה בשם PD-L1 שמתבטאת על התא גידול. האינטראקציה הזו מונעת ממערכת החיסון לפעול כנגד הגידול. הרעיון העומד בבסיס הטיפול הוא למנוע את האינטראקציה הזו, וכך מערכת החיסון תגיב לגידול ותשמיד אותו.
• מוות נקרוטי- Necrosis: מדובר במצב של מוות תאים ברקמה באופן בלתי מתוכנן כתוצאה מדחק (Stress), להבדיל מאפופטוזה – מוות תאי מתוכנת. נקרוזה עלולה להיגרם מסיבות רבות, בכללן פציעה, זיהום, סרטן, שבר, טוקסין ודלקת כרונית, והיא גוררת אחריה שינויים מורפולוגיים ברקמה ובאיבר כתוצאה מאנזימים מתוך התא או מחוצה לו. נקרוזה היא תמיד פתולוגית ואיננה חלק מתהליך פיזיולוגי.
• מיוקינים Myokines: השריר הוא אבר שעם הפעלתו, הוא מפריש גורמי גדילה שנקראים "מיוקינים" שיש להם השפעה על אברים רחוקים ועליו עצמו. שלל המיוקינים ששריר מתפקד מפריש משרים בגוף מצב אנטי-דלקתי, דואגים למטבוליזם תקין של סוכר, תומכים בפעילות המוח ומגרים את תאי השריר עצמם להישאר בתפקוד טוב וחזק.
