לקריאת המחקר המלא

פעילות גופנית מגנה עלינו מפני השמנת יתר ומפני מחלות וסינדרומים פתולוגיים רבים. חוסר פעילות גופנית מעלה את הסיכון להשמנה, מחלות מטבוליות ובכלל זה מעלה את הסיכון לתמותה מכל סיבה שהיא. ההתעניינות בנושא רק הולכת וגדלה: נעשה ניסיון לזהות מיהם המתווכים המולקולריים שלמעשה "מוליכים" את כל הטוב הזה שמגיע דרך הפעילות הגופנית ומביאים לידי כך שהסיכויים שלנו לפתח מחלות מטבוליות או השמנת ייתר הולכים ומצטמצמים.

למרות שהכלים המעבדתיים המחקריים הולכים ותופסים תאוצה מבחינת היכולת שלהם, עדיין חסר ההקשר הברור בין השינויים המולקולריים שרואים לבין ההשלכות הפיזיולוגיות שישנן. במחקר הנוכחי שאני מביאה, החוקרים ניסו ליצור מודל "היברידי", שמשלב בין השינויים במתווכים המולקולריים מול ההקשר לפעילות הפיזיולוגית, כך שתינתן תשובה מיהן המולקולות שמתווכות את האפקטים של הפעילות הגופנית עלינו.

ההרכב המטבולי של הפלסמה ופעילות גופנית

על מנת למדוד שינויים במטבוליטים "שמסתובבים" בפלסמה בעקבות פעילות גופנית באופן שהוא גלובלי ומקיף, החוקרים ביצעו מחקר: השתמשו בפלטפורמות לבדיקה ולאנליזה רחבה של תוצרים חלבוניים. הבדיקות הללו נעשו על פלסמה שנלקחה מעכברים לאחר שרצו בעצימות גבוהה על הליכון עד למצב שהיו מותשים.

הפלטפורמה המדויקת והממוקדת מצאה עלייה של מספר מטבוליטים שכוללת: לקטט, פומארט וסוקצינאט, שידוע שהם מטבוליטים שרמתם משתנה על ידי פעילות גופנית.

ההרכב המטבולי של הפלסמה ופעילות גופנית | צילום: shutterstock

האנליזות נעשו בנוסף גם על פלסמה שנלקחה מסוסי מרוץ גזעיים, לפני ואחרי השתתפות במרוץ. לסוסי מרוץ ישנם ערכי VO2 Max גבוהים יותר מכל יונק ונעשו לא מעט מחקרים בנוגע לביצועיהם האתלטיים. אנליזת הפלסמה שלהם כיוונה ומיקדה את תשומת הלב למטבוליט שמכונה Lac-Phe, שהוא תוצר צימוד בין לקטט לפנילאלנין.

כאשר ביצעו כימות של רמות Lac-Phe בפלסמה בעכברים ובסוסי מרוץ, מצאו שקיימות רמות שיא מבחינת ריכוזים לאחר פעילות גופנית. רמות ה Lac-Phe בפלסמה בעכברים עלו באופן ניכר מיד לאחר ריצה וחזרו לרמות הבסיסיות כשעה מגמר הפעילות. המטבוליט Lac-Phe נמצא גם במספר רקמות עכבריות, אך לא נמצא שהרמות ברקמות האחרות הושפעו מריצה עצימה. נמצאה עליה גם במטבוליטים: Lactoyl amino acids*. אלו הם מטבוליטים שהרמות שלהם בפלסמה קשורות ברמות של לקטט וחומצות אמיניות. מספר Lactoyl amino acids בפלסמה עלו ברמתן לאחר ריצה בעצימות גבוהה בעכברים ובסוסי מרוץ. מכאן הסיקו החוקרים שרמות Lac-Phe עולות באופן דרמטי בשני המודלים הללו בעקבות פעילות גופנית עצימה.

Lac-Phe עולה בפלסמה בעקבות פעילות גופנית

Lac-Phe הוא מטבוליט שלא ידוע לגביו הרבה, כבר דווח לפני מספר שנים שהרמות שלו בפלסמה עולות בעקבות פעילות גופנית. במחקר הנוכחי אכן התופעה חזרה על עצמה והדגישה שזהו המטבוליט שבאופן מובהק הרמות שלו עולות בהקשר לפעילות גופנית. מחקרים שנעשו בעבר הראו שחלבון בשם CNDP2 יכול לעודד את הבנייה של Lac-Phe מחומרי הגלם שלו – לקטט ופנילאלנין (חומצה אמינית). אבל לא ברורה החשיבות והרלוונטיות של הריאקציה הביוכימית הזו.

מיהו CNDP2? חלבון שמתבטא ברקמות שונות כמו תאי מערכת החיסון, תאי אפיתל. הוא החלבון שמייצר Lac-Phe. מצאו בעכברים שהרמות שלו אינן משתנות בעקבות ריצה עצימה. בעקבות פעילות גופנית רמות הלקטט בדם עולות וכן ישנה הפרשה המוגברת של Lac-Phe מהתאים לסירקולציה. אלו הם שני משתנים שככל הנראה גורמים לריאקציה מווסתת טמפרטורה בתוך התאים.

Lac-Phe מדכא אכילה והשמנת יתר במודלים של עכברים בעלי השמנת יתר

ההשערה היתה שרמות Lac-Phe שמשתנות בעקבות פעילות גופנית מתפקדות כ"אות" מולקולרי שמווסת תצרוכת אנרגטית. כאשר טיפלו בעכברים על ידי מתן של Lac-Phe, מצאו שזה דיכא אצלם את האכילה בכ-50% לעומת קבוצת הביקורת. טיפול ב-Lac-Phe לא גרם לשינוי בצריכת החמצן או ביצור הפחמן הדו חמצני, גם לא נגרם שינוי מבחינת יחסי חילוף הגזים במערכת הנשימה. מתן Lac-Phe לא גרם לגירוי של בחילות, כך שככל הנראה זה לא המנגנון שדרכו Lac-Phe משפיע על הרצון והצורך לאכול. Lac-Phe לא גרם לשינוי ברמות של הורמונים שאחראים על בקרת השובע והרעב כמו גרלין ולפטין.

בעכברים רזים שניזונו מתזונה עתירה בסיבים תזונתיים, Lac-Phe לא גרם לדיכוי הצורך לאכול, גם לא בריכוזים גבוהים יותר של Lac-Phe. מה שאומר ש Lac-Phe מביא לדיכוי תאבון בעכברים בעלי השמנת יתר, אך לא בעכברים רזים. הוא מביא לדיכוי הצורך לאכול, כלומר מוריד צריכה אנרגטית, אך לא מביא לשינוי בהוצאה האנרגטית. מתן כרוני של Lac-Phe לעכברים הביא לירידה מצטברת בצריכה התזונתית שלהם ובעקבות כך ירידה במשקל בהשוואה לעכברי ביקורת.

במחקר נמצאה ירידה מצטברת בצריכה התזונתית | צילום: shutterstock

מתן דרך הפה של Lac-Phe לעכברים עם השמנת יתר לא הביא לדיכוי באכילה או ירידה במשקל הגוף, ככל הנראה בעקבות חוסר יציבות כימית של החומר במתן דרך הפה. בניסוי אחר על מודל עכברי, טיפול עם Lac-Phe הביא לשינויים דומים במשקל הגוף, שמהווה אישור לכך שההשפעות של Lac-Phe על רקמת שומן ועל השמנה הן דרך השפעות על סך האנרגיה הנצרכת. על אף ש-Lac-Phe מדכא אכילה וצריכה אנרגטית, לקטט ופניל-אלאנין כשלעצמם אינם מביאים לאותן השפעות. ככל הנראה המטבוליט Lac-Phe נדרש בשלמותו כדי לתווך את ההשפעות על הצריכה והמאזן האנרגטי. טיפול כרוני על ידי מתן של Lac-Phe מפחית אחוזי רקמת שומן, השמנה ומשפר את משק הסוכרים.

על מנת לבחון מהו המנגנון דרכו זה קורה, נעשה שימוש במודל עכברי. עכברים שאינם מסוגלים לייצר את האנזים Cndp2 ולכן עכברים אלו לא יכולים ליצר את המטבוליט Lac-Phe. בעכברים חסרי Cndp2, רמות Lac-Phe נותרו נמוכות מאוד לעומת עכברים תקינים גנטית, גם במצב מנוחה וגם לאחר ריצה. הזמנים שבהם נתנו לעכברים משתי הקבוצות לרוץ עד למצב של עייפות היו זהים. רמות של חומצות אמינו שנגזרות מלקטט גם הן נמצאו נמוכות יותר בעכברים המהונדסים גנטית, שהיו במצב מנוחה אך לא לאחר פעילות גופנית. יחד עם זאת, הרמות של *קארנוזין היו ללא שינוי.

כאשר העכברים משתי הקבוצות השונות הוזנו בתזונה עתירת שומן, שני זני העכברים צרכו אותה כמות של מזון וגם משקלם היה זהה, מה שמעיד על כך שפחות Lac-Phe לא מספיק על מנת להשפיע ולשנות את מאזן האנרגיה. בדקו האם פעילות גופנית תביא לידי "פיצוי מטבולי" בעכברים חסרי Cdndp2. קבוצות עכברים בעלי גנוטיפ "רגיל" וכאלו שהם חסרי ביטוי Cndp2 הוזנו בתזונה עתירת שומן והיו נתונים לפרוטוקול ריצה על גבי הליכון בעצימות בינונית (40 דקות ביום, במשך 5 ימים בשבוע). שתי קבוצות העכברים רצו והתאמנו לפי אותו פרוטוקול פעילות בדיוק. החל מיום 10 העכברים חסרי Cndp2 הראו עליה בצריכת המזון בהשוואה לעכברי הביקורת. בנוסף באותה נקודת זמן עכברים חסרי Cndp2 התבדלו בינם לבינם במשקלם, בהשוואה לעכברי הביקורת. פרוטוקול הריצה על בסיס קבוע הביא לירידה במשקל הגוף בעכברים שמבטאים את החלבון Cndp2. בנוסף, מצאו ברקמות של עכברים חסרי Cndp2 אחוזי רקמת שומן גבוהים יותר אבל לא היה שינוי במסת הגוף. החוקרים הסיקו שחסר בחלבון Cndp2 מוביל לחסר במטבוליט Lac-Phe, שמביא לידי עליה בצריכה האנרגטית ולעליה במשקל הגוף בעקבות פעילות גופנית שנעשית.

רמות Lac-Phe באנשים ספורטיביים

רמות Lac-Phe נקבעו בשלוש קבוצות בלתי תלויות של אנשים שעוסקים בפעילות גופנית בדרגות עצימות שונות. בכל הקבוצות מצאו שישנה עלייה מתמשכת ברמות ה Lac-Phe לאורך העיסוק בפעילות. בקבוצת ה"ספרינט" (משתתפים אשר ביצעו Wingate test*) מצאו עליה ניכרת ברמות ה Lac-Phe לעומת קבוצת הספורטאים שעשתה אימוני התנגדות או סיבולת. גם כשבדקו רמות Lac-Phe כעבור 3 שעות מסיום ריצת הספרינט, עדיין רמות Lac-Phe בפלסמה של המשתתפים גבוהה מהרמה ההתחלתית. ללא כל ספק רמות ה Lac-Phe בפלסמה משתנות כתלות בפעילות הגופנית שנעשית ובעצימות שלה, בקורלציה בשינויי ריכוזי הלקטט בדם.

ישנה עלייה מתמשכת ברמות ה-Lac-Phe לאורך העיסוק בפעילות | צילום: shutterstock

לסיכום, המחקר מתאר את המנגנון המשוער דרכו Lac-Phe משפיע פיזיולוגית. הייצור של המטבוליט Lac-Phe מחומר הגלם לקטט, למעשה מסמל את הצימוד התפקודי והביוכימי שקיים בין פעילות גופנית לבין מטבוליזם. הרבה מאוד רקמות בגופנו מבטאים את החלבון Cndp2 כמו כן תאים שונים מפרישים את המטבוליט Lac-Phe, פרט לתאי שריר. אף על פי ש Lac-Phe מעכב את הרצון לאכול ומביא לירידה במשקל, ככל הנראה יש לו השפעות נוספות מיטיבות שעדיין המנגנון שלהם לא ידוע, למשל כיצד והאם יש ל Lac-Phe תפקיד בתיווך ההשפעות החיוביות שיש לפעילות על המערכת הקרדיווסקולרית?

*קארנוזין: ישנם הנוטלים אותו כתוסף תזונה. הוא די-פפטיד, כלומר 2 חומצות אמיניות קשורות זו לזו, אלאנין והיסטידין. הוא ידוע בפעילותו הנוגדת חמצון. נמצא באברים כמו רקמת המח, הלב, העור והשרירים. הוא נוגד חמצון ולכן יש לו גם השפעות נוגדות הזדקנות.

*Wingate test: נקרא גם ergonometer Anaerobic Test (WAnT) מודד את היכולת האנאירובית.