לקריאת המחקר המקורי: Physical Exercise and ALS risk
מסקנה מעניינת ומטרידה למדי אליה הגיעו קבוצת חוקרים שזה עתה פורסם המאמר שלהם ב-EBio Medicine.
ALS – Amyotrophic lateral sclerosis היא מחלה נוירודגנרטיבית הרסנית בעלת מהלך מהיר יחסית, כאשר בבסיס המחלה נמצא שילוב של גורמים סיבתיים עם גורמים גנטיים. ALS שייכת לקבוצת מחלות ניווניות שפוגעות במח ובמערכת העצבים. בשנים האחרונות נרשמה התקדמות בטיפול המחלה, אך עדיין היא נחשבת לחשוכת מרפא.
המחקר מתמקד בפעילות גופנית שנעשית בעצימות ובתכיפות גבוהה בלבד | צילום: shutterstock
מחלה לא צפויה
ALS נחשבת למחלה "לא צפויה" ולא ידועים גורמים חד משמעיים. כמו מחלות מורכבות, ALS הינה בעלת מרכיב תורשתי משמעותי, אלא שמידת ההשפעה של וריאנטים גנטיים ספציפיים היא משתנה וישנם גורמים סביבתיים שנותנים את השפעתם גם כן.
מדובר במחלה שבדרך כלל מתחילה בגיל מאוחר יחסית והיא מתוארת כמחלה שנגרמת ממספר גורמים גנטיים רציפים (Multiple hit) וסביבתיים. הזיהוי של אינטראקציות בין סביבה לבין גנים ספציפיים יכולה "לפתוח" דלת לרפואה אישית ואף למניעת המחלה. עד כה הזיהוי של גורמי סיכון סביבתיים עבור ALS היה מוגבל. שיעור ההיארעות הגבוה יותר של המחלה בקרב ספורטאים בגילאים צעירים, העלתה את ההשערה על כך שהפעילות העצימה היא גורם הסיכון.
אלא שמחקרים אפידמיולוגיים שניסו לכמת את ההיסטוריה הספורטיבית של אלו שחלו ב-ALS הובילו לתוצאות סותרות. מחקרים אלו מסתמכים לרוב על שאלונים שבהם נעשה כימות של הפעילות על מדגם של חולים. במחקרים שנעשו, הרקע הגנטי של החולים לא נלקח בחשבון ולכן קיבלו מגמות סותרות. הועלתה ההשערה שישנם גורמים גנטיים וסביבתיים שונים שמגדילים את הסיכון, אך עד כה אין משהו ברור וחד משמעי.
סיבי השרירים
פעילות גופנית כשלעצמה היא תחום הטרוגני. סיבי שריר ונוירונים מוטוריים עוברים "תת-התמחות" לסוגי פעילויות שונים, לפעילויות בתנאים אירוביים ואנ-אירוביים. סיבי שריר השלד מחולקים בגדול לסיבי Fast twitch (סיבים מסוג 2) ולסיבי Slow twitch (מסוג 1). החלוקה הזו היא בהתאם לתפקוד שלהם – מהירות ההתכווצות ותכונות מטאבוליות. הנוירונים המוטוריים אשר מעצבבים את סיבי השריר מסוג 2 שאחראים על "ההתפרצות" של המאמץ האנאירובי הם אלו שהכי נפגעים בעקבות המחלה. על בסיס זה הציעה קבוצת המחקר ש-ALS קשור ספציפית עם פעילות גופנית בעצימות גבוהה מאוד ואכן ההיפותזה מתאימה למחקרים רבים שנעשו.
כיצד משפיעה הפעילות על הגנים? | צילום: Image by Paul C Lee from Pixabay
המחקר הנוכחי מתמקד בפעילות גופנית שנעשית בעצימות ובתכיפות גבוהה, "פעילות אנאירובית מתפרצת" שמתבצעת בשעות הפנאי, כאימונים או כתחרות ספורט. ניסוי רנדומלי של שתי קבוצות מאפשר הערכה של הקשר בין חשיפה לבין תוצאה דרך הרכב גנטי. קשר גנטי נמדד באמצעות GWAS-Genome wide association study. ה-GWAS משפר הרבה מההטיה שגרמה לבלבול במחקרים קודמים שבדקו בחולי ALS היסטוריה של פעילות גופנית.
החוקרים השתמשו בראנדומציה מנדלית* על מנת לבחון האם פעילות גופנית מהווה גורם סיכון להתפתחות של ALS. הם משערים שחוסר העקביות בין מחקרים קודמים משקפת את ההטרוגניות במדידת הפעילות הגופנית ולכן הם התמקדו ב-GWAS למדידת תדירות ועצימות פעילות גופנית שנעשית בזמן הפנוי. על מנת להעריך הטרוגניות גנטית, החוקרים העריכו קשר בין שינוי בביטוי גנים כתלות בפעילות הגופנית והסיכון למחלת ALS.
יתרונות המחקר החדש
למחקר החדש יש מספר יתרונות משמעותיים. החוקרים יישמו שיטה שנקראתכאמור רנדומליות מנדלית. שיטה זו מודדת את שכיחותם של מצבים או מאפיינים מסוימים, בעזרת שינויים גנטיים מדידים. משמעות העניין שיש פחות הסחות דעת ופחות סטיות מחקריות שנגרמות בעקבות משתנים מסיחים. במחקר זה בדקו את השכיחות של מחלת ה-ALS, כאשר לוקחים בחשבון נטייה מוקדמת לעסוק בספורט או פעילות גופנית.
היתרון השני: גישה למאגר ה-UK biobank מאגר נתונים ענק שמכיל מידע על אורח חיים וסייע בחקר תחומים רבים בעבר של המשתתפים. ניתן לקרוא במאמר המקורי ולהתעמק לגבי השיטות בהן השתמשו ואופן בחירת המשתתפים. למשל מוסברת שם הדרך שבה החוקרים בדקו האם ישנו קשר בין ALS לבין תדירות ועצימות של אימונים מאומצים. על מנת לבדוק האם גנים שקשורים למחלת ALS מתבטאים באופן שונה במהלך פעילות גופנית.
מדובר במחלה מורכבת שהגורמים לה נקבעים למעשה מאינטראקציה בין גורמי סיכון גנטיים ובין גורמים סביבתיים. הבנת האינטראקציות בין המרכיב הגנטי לבין הגורמים הסביבתיים יובילו לרפואה מותאמת אישית. נראה כי החיפוש אחר גורמי סיכון סביבתיים עוכב על ידי מחקרים שנכשלו וזאת מכיוון שלא הביאו בחשבון את ההטרוגניות שקיימת גם מבחינת חשיפה סביבתית וגם מבחינת המרכיב הגנטי: חשיפות מסוימות לגורמים מסוימים יש להם רלוונטיות אך ורק באנשים עם מרכיב גנטי מסוים.
לפעילות גופנית יש יתרונות רבים העולים על החסרונות | צילום: pixabay
החוקרים השתמשו ב-Two sample MR על מנת לקבוע את הבסיס לפעילות גופנית תדירה ועצימה כגורם סיכון למחלת ALS וכן פיתחו הבנה של אפיונים גנטיים מסוימים שעשויה להיות להם השפעה. פעילות גופנית איננה גורם חשיפה הומוגני: במציאות ישנם סוגים שונים של פעילויות פיזיות ויש להן השפעות על מסלולים ביולוגיים שונים ואפילו על נוירונים מוטוריים מסוג שונה.
תגובה טוקסית
בתהליך המחלה ישנו הליך אשר באופן בלעדי משפיע על נוירונים מוטוריים אשר מעצבבים את סיבי השריר ה Fast twitch מסוג 2 שיש להם חשיבות בפעילות אנאירובית מאומצת. המחקר הנוכחי מראה כי פעילות גופנית עצימה, תדירה בשעות הפנאי, מעוררת תגובה טוקסית. מעניין מאוד שהפעילות העצימה מאוד והתדירה היא בהכרח משויכת לפעילות אשר מתבצעת בשעות הפנאי ושלא נעשית במסגרת העבודה.
וריאציות בהשפעה הקרדיו-וסקולרית של פעילויות במסגרת מקום עבודה או בשעות הפנאי מוכיחות שככל הנראה הפעילות המאומצת בשעות הפנאי כוללת יותר פעילות אנאירובית מאומצת מאוד וזה יכול להסביר למה קיים קשר בהכרח בין פעילות גופנית בשעות הפנאי לבין סיכון לחלות ב ALS.
פעילות גופנית בדרך כלל קשורה למספר פקטורים שיכולים לשנות ולהשפיע על הסיכון ל-ALS, כולל מסת שומן בגוף, השכלה, עישון, סוכרת מסוג 2, פגיעות ראש טראומטיות. החוקרים בטוחים שההשפעה שהם רואים הינה השפעה ישירה של הפעילות הגופנית ואיננה השפעה עקיפה דרך גורמים משניים.
המחקר מראה שקיים קשר בין פעילות גופנית עצימה לבין הסיכון לחלות ב-ALS ושמדובר בקשר תלוי כמות ותדירות. בנוסף, המידע אינו תומך בקשר בין אחוזי שומן הגוף לבין המחלה. דבר נוסף הוא שפעילות גופנית מוגברת קשורה עם הישגים לימודיים גבוהים, פחות הרגלי עישון וסיכון מופחת לסוכרת מסוג 2, מה שאמור להפחית את הסיכון ל-ALS באנשים שמתעמלים ביתר.
פענוח הבסיס הגנטי
זו ההשפעה ההפוכה של מה שהחוקרים מצאו ולכן גורמים אלו אינם מהווים גורם שצריך להחשיב. לבסוף, למרות שהסיכון לטראומת ראש קשור לפעילות גופנית, מדידת הפעילות העצימה והתדירה נתנה חשיבות זהה לפעילויות הטרוגניות הכוללות כאלו עם סיכוי מינימלי לטראומת ראש. לכן הוצע שככל הנראה פגיעת טראומה בראש איננה גורם לבלבול או להטיה של התוצאות.
יש פער מבחינת ההבנה לגבי העלייה בביטוי גנים בדם | צילום: shutterstock
החוקרים טוענים שגילו שהגנים התורמים לסיכון ל-ALS מתבטאים באופן שונה לאחר פעילות גופנית ובאופן דומה ישנם מסלולים ביולוגיים מסוימים, אשר באופן משמעותי נהיים פעילים ככל שהסיכון ל-ALS עולה. הדבר מהווה קשר תפקודי פוטנציאלי בין פעילות גופנית לבין הפעילות הגנטית שמעמידה בסיכון מוגבר ל-ALS. הרבה מהמסלולים הביולוגיים הללו נמצאו בעבר קשורים לרעילות של נוירונים, אך העבודה הנוכחית מעמידה את אותם המסלולים בראשית הפתוגנזה של ALS בהשראת פעילות גופנית.
הגנים שנמצאו קשורים בפתגונזה של ALS, שהביטוי שלהם מוגבר בעקבות פעילות גופנית הם כאלו שגורמים לביטוי של FGF ושל NGF. ישנם מחקרים שמראים שגם FGF וגם NGF בתנאים מסוימים עשויים לגרום למוות תאי אפופטוטי של נוירונים מוטוריים.
החוקרים טוענים שקיים פער מבחינת ההבנה שלהם לגבי העלייה בביטוי גנים בדם לבין הטוקסיות שמושרת במערכת העצבים המרכזית. אפשרות אחת ששני האזורים מחוברים על ידי עניין אנרגטי: שרשרת האותות שמתווכת על ידי גורם הגדילה NGF קשורה להפרשת אינסולין בתגובה לגירוי על ידי גלוקוז, וזו שרשרת ביוכימית שפעילותה חיונית מאוד למערכת העצבים המרכזית. מחקרים שנעשו הראו שישנם שינויים מטאבוליים המתרחשים, שקשורים במחלת ה-ALS, והם היו פחות משמעותיים בחולים עם היסטוריה משמעותית של פעילות גופנית. החוקרים אז הציעו שזה יכול לייצג כשל מטבולי שנגרם בעקבות פעילות גופנית שמוביל לניורודגנרציה.
החוקרים במאמר הנוכחי מציעים להתמקד במסלולים והגנים שמצאו, על מנת לפענח את הבסיס הגנטי שמעלה את הסיכון למחלה תחת פעילות גופנית משמעותית. החוקרים טוענים כי פעילות גופנית משפיעה על החדירות* (מידת ההשפעה) השינויים הגנטיים המסוימים שהם מצאו כקשורים ל-ALS.
המחקר הנוכחי הביא בחשבון את הפעילות הגופנית אשר נעשתה ארבעה שבועות לפני הבדיקה עצמה, מבלי להתחשב בתדירות ובמשך הפעילות. באופן דומה לא נבדק הקשר בין פעילות שאינה עצימה או איננה שגרתית לבין ALS. ייתכן ואלו גורמים שעשויים להשפיע על מידת ההשפעה הגנטית.
לסיכום, המחקר הנוכחי תומך בקשר מורכב בין פעילות גופנית בעצימות גבוהה מאוד כגורם למחלת ALS. למרות זאת, מסתמן שעבור מרבית האנשים פעילות גופנית יש בה יתרונות רבים העולים על החסרונות. נדרשים מחקרים נוספים בעתיד על מנת לברר האם יש כאלו בסיכון יתר לפתח ALS אם הם מתאמנים בעצימות גבוהה מאוד.
