לקריאת המאמר המקורי

Heart Failure with preserved Ejection Fraction או בקיצור HFpEF זה הסוג הכי נפוץ של כשל לבבי שקשור עם גיל מבוגר ושכיחותו רק הולכת ועולה היות וישנה עלייה בתוחלת החיים. עם כל המחקר והידע, עדיין הפרוגנוזה לחולים עם HFpEF היא לא טובה. כשל לבבי היה ונשאר סיבה מרכזית לאשפוזים באוכלוסיה לאחר גיל 65, כאשר כשליש מהם חוזרים לאשפוז או מתים בתוך 90 יום. כרגע אין תרופה שיכולה לשפר את ההישרדות של החולים האלו.

יש יותר סיבות לעשות את זה מאשר לא לעשות | צילום: pixabay

פעילות גופנית ופתופיזיולוגיה של הלב

מה הסיבות לכך שאין פתרון תרופתי? ככל הנראה הסינדרום הזה של HFpEF הוא רב-גוני, אבל הסיבה המרכזית היא חוסר ידע לגבי המנגנונים והפתופיזיולוגיה בבסיס המחלה. למרות שאין טיפולים פארמקולוגיים, התברר שפעילות גופנית אירובית היא אחת מהאסטרטגיות המוצלחות והיעילות בכדי לשפר את מצבם התפקודי של מבוגרים עם HFpEF. האם פעילות גופנית משנה לב בוגר עם HFpEF ומשפרת את הפתופיזיולוגיה (תחום בפתולוגיה העוסק בהבנת השתלשלות האירועים הגורמת להפרעה בפעילות התקינה של הגוף) שלו? הנושא שנוי במחלוקת.

יש מחקרים שהציעו שפעילות גופנית משפרת את התפקוד הדיאסטולי* ואת הרזרבה הלבבית* בחולי HFpEF מבוגרים. לעומת זאת יש מחקרים שהראו על השפעה מינימלית של פעילות גופנית על הלב המבוגר.

המחקר שאני מתארת בכתבה נעשה על ידי קבוצת מחקר מהרווארד ופורסם בפברואר 2020 במגזין Aging Cell. מטרתו לנסות לענות על נושאים קריטיים תוך שנעשה שימוש בעכברי מודל ייעודיים למחקר של הזדקנות כדי ללמוד יותר על הפתופיזיולגיה של HFpEF. במאמר עצמו ניתן למצוא מדוע בחרו בחיות המודל הספציפיות שבהן השתמשו ומה היו הקריטריונים.

פעילות גופנית "מצעירה" את רקמת הלב | צילום: pixabay

אחד הממצאים העקביים שמוצאים אותם ברוב המקרים של HFpEF הוא אי סבילות לאימון גופני (exercise intolerance). מצאו שבעכברים מבוגרים, ממש בדומה לבני אדם מזדקנים, ישנה ירידה משמעותית מאוד בתדירות ובהיקף הפעילות הגופנית.

בחיות המודל בהן השתמשו במחקר המתואר הראו מופע של HFpEF די דומה למופע שלו בבני אדם מבוגרים. השלב הבא היה לבדוק כיצד פעילות גופנית יכולה "להפוך" ביעילות את המופע הפתולוגי תלוי גיל של HFpEF. לקחו עכברים בני אותו גיל וחילקו אותם לקבוצות: קבוצת עכברים שרצה על גבי מסילה על פי פרוטוקול מסוים (45 דקות במהירות של 10 מטר לשנייה בשיפוע של 10 מעלות, לעומת קבוצת עכברים שבכלל לא היתה פעילה (מדומה לאורח חיים יושבני רגיל). מצאו שיפור משמעותי בעקבות הפעילות הגופנית בפרמטרים הבאים: בנפח הפעילות הכללית, תפקודי הלב (Contractile reserve – מושג שמתייחס להתכווצות הלבבית בזמן המנוחה בהשוואה להתכווצות בזמן מאמץ), וכן שיפור בהצטברות של מים בריאות (Pulmonary congestion) שהרבה פעמים נלווה לכשל לבבי.

על מנת לחקור מהם המסלולים התאיים אשר מופעלים בעקבות פעילות גופנית ומשפיעים על הזדקנות הלב בהקשר של כשל לבבי, ביצעו תבחין מעבדתי שנקרא RNAseq* על גבי הדוגמאות מהעכברים שהתעמלו ומהעכברים שלא היו פעילים. באמצעות הטכנולוגיה הנ"ל ובאמצעות כלים ביוטכנולוגיים ביצעו אנליזה שמאפשרת לשייך את הגנים שהתקבלו למסלולים ביולוגיים מסוימים. הגיעו לידי זיהוי של 477 מסלולים ביולוגיים שהפעילות שלהם עלתה באופן משמעותי, לעומת 77 מסלולים שהפעילות שלהם ירדה באופן משמעותי וכל זה בעקבות פעילות גופנית. אולי הממצא המעניין ביותר הוא שמסלולים ביולוגיים אשר פעילותם עלתה באופן משמעותי היו אלו שקשורים לבקרה של חלוקת תאים.

המחקר מראה כי מסלולים ביולוגיים שנהיים פעילים בצורה משמעותית מאוד כאשר הלב מזדקן הם מסלולים הקשורים בדלקת (ציטוקינים למשל), לעומת זאת מסלולים הקשורים לתיקון נזקי דנ"א, תפקוד מיטוכונדריאלי, בקרת חלוקת התא למשל נהיים פחות פעילים באופן משמעותי.

כרגע זו התרופה הטובה ביותר | צילום: pixabay

סיכום 

סינדרום הכשל הלבבי המכונה HFpEF נפוץ מאוד באוכלוסייה המבוגרת ואחראי לאחוזי תחלואה ותמותה גבוהים. המחסור בטיפול תרופתי נאות נגרם ברובו עקב חוסר ידע והבנה לגבי מהם הגורמים הבסיסיים הגורמים לו. מטרת המחקר שתואר כאן היא לשפוך אור על ידי שימוש בחיות מודל, שבהן המופע של HFpEF מאוד דומה אם לא זהה לזה שבבני אדם. המטרה היא  לזהות מנגנונים מולקולריים שמשתתפים בכשל לבבי.

אחת המטרות העיקריות במחקר הנה להבין מהם המנגנונים המולקולריים אשר פועלים בהשפעת פעילות גופנית ואחראים על השינוי וה"הצערה" של הלב המזדקן. המחקר מתמקד ביתרונות של פעילות גופנית על רקמת הלב, וטכנולוגיית ריצוף המידע הגנטי מאפשרת לא רק להבין מהם המסלולים אשר מופעלים ומדוכאים על ידי הפעילות הגופנית, אלא גם מאפשר לזהות "גנים מטרה" פוטנציאליים שיכולים להיות מטרות לפיתוח כלים פארמקולוגיים חדשים.

המחקר חשוב מכיון שהוא מראה שלמרות שפעילות גופנית משפרת רק באופן חלקי את המופע הקליני הסימפטומטי של הכשל הלבבי HFpEF, היא משפרת את כלל ביצועי הלב ואת היכולת לפעילות גופנית. מחברי המאמר טוענים כי לאור הממצאים המקבילים שמוצאים בהשפעה של פעילות גופנית על עכברי מודל ועל בני אדם עם HFpEF, לא רק שזה תומך בכך שניתן להשתמש בחיות הללו כמודל מהימן לכשל לבבי תלוי גיל כמו HFpEF, אלא גם תומך בכך שפעילות גופנית היא תשתית מיטיבה באופן משמעותי במקרים כאלו. המחקר מראה כיצד פעילו גופנית משפיעה ומשנה את אוסף כל המולקולות הזעירות (הרנ"אים* השונים) הטרנסקריפטום – שמתבטאות בתאים של הלב הבוגר.

המחקר מביא שתי תובנות מכניסטיות עיקריות בהקשר של פעילות גופנית: ראשית הלב המבוגר (בזכרים). הפעילות הגופנית אינה משפיעה באופן משמעותי על מסלולים ביולוגיים שנחוצים לפעילות של התרופות לכשל לבבי (כמו למשל חוסמי בטא וכו'). התובנה השנייה והמשמעותית היא שפעילות גופנית משרה היפוך ניכר בירידה שבדרך כלל קיימת באופן טבעי בפעילות של מסלולי בקרה על חלוקה ותמותת תאים בלב מבוגר, כלומר שהיא אפילו "מצעירה" את רקמת הלב. העלייה שמוצאים בצפיפות כלי הדם הזעירים הקפילריים וכן העלייה בפעילות מסלולים שקשורים בבניית כלי דם חדשים וזה ללא שינויים צלקתיים ברקמת הלב, מראים שפעילות גופנית מעלה יצירת כלי דם חדשים בלב מבוגר בעקבות פעילות גופנית.

כמו בכל מחקר גם פה יש מגבלות וצריך לתת עליהן את הדעת, אחת מהן היא שהמחקר נעשה כולו על עכברים זכרים ולכן לא נכנסה פה השפעת המין של העכברים. יש ראיות לכך שישנם הבדלים ברמה המולקולרית בין לב זכרי לנקבי מבחינת ההזדקנות.

עוד הוכחה שזה מה שצריך לעשות, אם יש את היכולת | צילום: Image by TheOtherKev from Pixabay

מושגים להבנת המאמר (מתוך ויקיפדיה):

RNA seq: המושג מתייחס לריצוף-רנ"א או RNA-seq, הקרוי גם "ריצוף טרנסקריפטום שלם בשיטת שוט-גאן", מתייחס לשימוש בטכנולוגיות ריצוף בתפוקה-גבוה של רצפי דנ"א קומפלמנטרי על מנת לקבל אינפורמציה לגבי תכולת הרנ"א של דגימה נחקרת. הטכניקה אומצה למטרות רבות ובין היתר למחקרי מחלות ממאירות.

טרנסקריפטום Transcriptome: הטרנסקריפטום הוא אוסף כל מולקולות ה RNA כולל mRNA ,rRNA ,tRNA ועוד RNA לא מקודד  המיוצר בתא אחד או באוכלוסיית תאים. טרנסקריפטום הוא אחד הנושאים הנחקרים ביותר כיום בתחום הביולוגיה. הוא נותן לנו מידע רב על איזה, כמה ומתי מתבטאים גנים שונים מתוך הגנום, דבר התורם רבות לתחומים שונים כגון מניעה וטיפול במחלות . כדי לחקור את הטרנסקריפטום משתמשים ב sequencing-RNA (להלן Seq-RNA). כאשר לאחר ריצוף הRNA  מבצעים התאמה בעזרת כלי מחשב של התוצאות לגנום. אנו מקבלים מכך מידע רב.

מהו רנ"א? ראשי תיבות של Ribonucleic acid חומצה ריבונוקלאית זו מולקולה פולימרית שיש לה תפקיד מרכזי במגוון תהליכי תורשה, ביטוי ותרגום של המידע הגנטי שלרוב הוא מגיע בצורת דנ"א. בחלק מהווירוסים הגנום מורכב ממולקולת רנ"א.